影片依旧讲述了那位又肥但很腼腆的甘教授，他竭尽全力想让自己的"爱"-Buddy在心灵深处藏起来。但是当美丽的女教授尼丝成为他的同事后，甘教授惊讶地发现一团无名的爱火直涌他的胸口。通过研究尼丝的DN请不要乱说话，词语被禁止段，甘教授认为这次情感爆发来得不是时候，决定从自己体内抽走Buddy的DNA，以免将来遭到可怕的报应。
但是当他抽出Buddy的DNA时，竟令Buddy变成了一个独立的人。自立后的Buddy可不好惹。他不顾一切地闯入甘教授的世界，并扬言不得到"返老还童血清"誓不罢休。"返老还童血清"可是甘教授的惊世发明，它能令时光倒流，让人一下子年轻好几十岁，再现青春活力。每个人都对这种灵丹妙药趋之若骛，因为谁拥有了它，就意味着拥有了一笔巨大的财富。
为防止Buddy拿到它，甘教授把血清放在家中，心想这里最安全，Buddy一定找不到。哪知甘教授的父亲误服该药，即刻年轻几十岁，再次重温了往日的荣耀。而Buddy在自己本能——性欲的带领下来到甘教授家。他偷偷地爬进屋内，不想撞上了请不要乱说话，词语被禁止的甘教授的奶奶，她一眼认定Buddy就是她的梦中情郎。尽管被年逾70岁的老妖妇耽搁了些时间，Buddy最后还是找到了放置"返老还童血清"的位置，并偷走了它。
甘教授既要讨回失去的血清，又要使家中恢复原状，还要娶心上人，这回又有得肥佬教授忙活了。幕 后
再续肥佬
1996年的《肥佬教授》以2亿7000万美元的票房大获成功，时隔4年之后，艾迪·墨菲再次担纲400磅重的生物学教授谢尔曼·克朗普，力图以无与伦比的喜剧天赋让克朗普一家重新在大银幕上鲜活起来。不过，鲜为人知的是，谁都没想到第一部《肥佬教授》会如此成功，而且事实上，电影险些搁浅。制片人布赖恩·格雷泽回忆说：“克朗普一家的角色实施起来成本很高，整个化妆过程需要消耗大量时间和人力物力，所以要想说服制片方，就必须采用试镜的方式，让他们体会到如何有趣和可信。结果仅仅两段晚餐场景就打动了制片方。电影是完全主观的，你根本无法判断什么样的能成功。在第一部中，克朗普一家无疑成了明星，所以续集就要让这些家庭成员的形象更丰满，并为每个成员都编排出次要情节。”
在本片之前，制片人格雷泽与艾迪·墨菲合作了多部电影和电视剧，其中包括最近的《生活》和《包芬格计划》，格雷泽说：“我们的幽默感很相似，所以对彼此的信任让我们乐于去冒险。”
墨菲在谈到导演时说：“彼得·西格尔具有影片需要的活力、天赋和热情，我希望与聪明、年轻、有趣而精力旺盛的导演合作，就像执导第一部的汤姆·沙迪亚克一样。”执导这部电影的导演需要有积极的合作态度，墨菲富于表现力的幽默依赖于灵活的环境、允许即兴发挥和意想不到的变换。格雷泽说：“彼得能把事情变得有趣，并不是每个喜剧导演都能做到这点，他们可能会做好自己的工作，却不能对喜剧进行再创作，让各个方面得以充分延展，彼得的这种合作态度对墨菲很重要。”
凭借着《白头神探终极侮辱》和《乌龙兄弟》的票房成功，彼得·西格尔已经做好了迎接挑战的准备，他对能担纲本片导演很兴奋，他说：“与艾迪·墨菲的合作机会是让人难以抗拒的，真正优秀的喜剧演员凤毛麟角，他就是其中的一个。我很喜欢第一部中的克朗普一家，我忘了不同妆容后面的都是艾迪·墨菲，因为他们看上去确实很真实。印象最深的是一家人的晚餐场景，把这些人物放到现实世界中是个有趣的挑战，我们努力让他们鲜活起来，我想当观众再次看到这一家人时肯定会乐得前仰后合。”
在片中扮演谢尔曼意中人丹尼斯·盖恩斯的演员担负着与艾迪·墨菲演对手戏的重任，制片方看中了享有多白金唱片销售记录的乐坛超级巨星珍妮特·杰克逊，7年前她主演的影片《写诗的贾斯廷斯》曾赢得评论界的赞誉。接到本片的邀请时，杰克逊正在录制她的新专辑，为了给影片拍摄腾出时间，她决定推迟唱片的录制。杰克逊说：“我想我应该竭尽全力、倾注全部的精力在这部电影上，对于任何一位女演员来说，与艾迪、布赖恩和彼得的合作都是很难得的，他们能选择我让我感到非常幸运。”
其实，最先想到珍妮特·杰克逊的是艾迪·墨菲，他说：“我已经认识她很多年了，她是个优秀的女演员，我清晰记得她在出演电视剧《好时光》时还是小女孩，现在她成了巨星。”导演西格尔说：“珍妮特的笑脸足以点亮整个银幕，每个人都会被她的笑脸俘虏，当她望着谢尔曼时，你会看到她目光里的爱。她营造的浪漫气息很可信很柔美，珍妮特演的太棒了。”
不过，虽然杰克逊准备充分，但也会遇到些意想不到的小问题，比如说很难对墨菲的滑稽搞笑无动于衷，她必须咬住嘴唇才能板住面孔。
关于拍摄
艾迪·墨菲要在片中扮演6个角色，他说：“扮演不同的角色对我来说并不难，因为那是我最喜欢做的。这部电影对我的挑战在于要让这些人物从餐桌边站起来，发展出不同的姿势，控制他们的身高，并且能够相互配合。”
在幕后阵容中，制片方再次召集了部分原班人马，包括制作设计师威廉·艾里奥特(William Elliott)、特效化妆奇才、五获奥斯卡奖的里克·贝克(Rick Baker)和特效总监乔恩·法赫特(Jon Farhat)。另外，奥斯卡奖摄影师迪安·塞姆勒(Dean Semler)、剪辑师威廉·克尔(William Kerr)和服装设计师雪伦·戴维斯(Sharen Davis)也加盟了本片。
墨菲的化妆过程每次都需要3至5小时，虽然克朗普一家继续沿袭了第一部中的外形，但特效化妆师里克·贝克进行了一系列的细微调整。“艾迪很有耐心，”贝克赞赏道。在本片之前，两人曾合作过《美国之旅》、《肥佬教授》和《生活》。墨菲给予了贝克足够的创作空间，“他会说，你来完成面部，我来完成声音，他并没过多的插手设计和概念工作，全都放手给我。化妆和造型服装设计完成之后，艾迪会坐在化妆镜前体会新角色，学会如何让夸张的面部表情透过橡胶表现出来，艾迪的表演让种种特别的造型得以完善，”贝克说。
由于化妆过程非常耗时，所以一天只能拍摄一个角色，而5个角色同时出现的场景需要5天才能拍摄完成。克朗普一家是墨菲的独角戏，为了帮助他完成表演，特效总监乔恩·法赫特让网球成为了配合对象，墨菲的动作、视线和反应都要跟随网球的运动体现出来。墨菲说：“之前我曾和网球配合过，因为我必须和不存在的人表演。这是我的长处，记住第一天拍摄的人物都做了些什么，第二天再反向行事，这变成了我的第二天性。”随之而来的还有给摄影方面带来的挑战，因为这一幕场景虽然由数天拍摄完成，但光线却要完全保持一致。花 絮
·当谢尔曼在影院中撞见巴迪时，影院正在上映的是1962年的《恐怖角》。一句话评论
The Klumps are back!
Eddie Murphy Is The Klumps
谢尔曼已经不再具有新鲜感了。 ——《娱乐周刊》
《肥佬教授2》浪费了这些优秀的演员。 ——CNN.COM